Acidul valproic

Acidul valproic este un acid carboxilic natural. A fost sintetizată pentru prima dată în 1881 și este folosită ca anti-epileptic. Nu trebuie utilizat la femeile însărcinate și care alăptează.

Ce este acidul valproic?

Acidul valproic este un acid carboxilic natural. Acizii carboxilici sunt compuși organici care au una sau mai multe grupări carboxilice (-COOH). Acidul valproic și sărurile sale (așa-numitele valproate) sunt utilizate medicamentos ca medicamente antiepileptice (anticonvulsivante). Formula chimică a acidului valproic este C8H16O2, masa sa molară este 144,21 g · mol - 1.

Acidul valproic a fost sintetizat pentru prima dată în 1881. La început a fost utilizat ca solvent pentru substanțe insolubile în apă. Sinteza acidului valproic are loc prin materiile prime cianoacetat de etil și două echivalente ale 1-bromopropanului. Când se adaugă etoxid de sodiu, aceste substanțe reacționează printr-un anion al formei enol al compusului carbonil pentru a forma esterul acidului α, α-dipropilcianoacetic. Clivajul ester și decarboxilarea au loc apoi într-un mediu de bază.

Aceste procese produc dipropilacetonitril, care poate fi transformat în acid valproic printr-o reacție cu apă (hidroliză). Sinteza esterului malonic este o alternativă la sinteza acidului valproic descris mai sus.

Efect farmacologic

În terapia epilepsiei, se folosesc valproate, sărurile acidului valproic, care sunt transformate în acid valproic în stomac. Cererea poate avea loc fie oral, fie intravenos.

Acidul valproic este absorbit foarte repede și există, de asemenea, o legare de proteinele plasmatice de peste 90%. Acidul valproic este metabolizat în ficat; mai puțin de 3% din substanța activă este excretată neschimbată în urină. Timpul de înjumătățire plasmatică al acidului valproic este de 14 ore. Cu toate acestea, trebuie menționat că poate scădea în combinație cu alte epileptice.

Efectul acidului valproic se datorează capacității de a închide canalele ionice în sistemul nervos central. Prin închiderea canalelor ionice, ionii nu mai pot intra în celule și nu pot declanșa potențial de acțiune acolo. Atât canalele de ioni de sodiu cât și de calciu sunt afectate de acest efect al acidului valproic. Aceste două canale ionice sunt responsabile pentru apariția crescută a potențialelor de acțiune în epilepsie.

Acidul valproic îmbunătățește, de asemenea, efectul GABA al neurotransmițătorului prin inhibarea descompunerii GABA și, în același timp, stimularea sintezei GABA. GABA neurotransmițător duce la un flux crescut de ioni de clor în celulă, ceea ce duce la o excitabilitate redusă a celulei.

În plus, acidul valproic intervine în sistemul epigenetic prin acetilare, care poate schimba celulele și activitatea genelor individuale. Acidul valproic inhibă enzima histone deacetilaza și astfel pierde densitatea ambalajului ADN. Acidul valproic modulează activitatea genelor prin gradul de acetilare a histonelor. Acest mecanism duce la malformații în embrioni, motiv pentru care acidul valproic nu trebuie utilizat la gravide.

În plus, cu toate acestea, acidul valproic îl face și un posibil ingredient activ în terapia cancerului, deoarece reglarea expresiei genice este un aspect esențial al tumorigenezei. Modulând activitatea genelor, acidul valproic este în măsură să permită activitatea genică normală prin eliminarea blocajelor genice sau să inducă moartea celulelor. Acest efect al acidului valproic este în prezent cercetat în continuare.

Aplicație și utilizare medicală

Acidul valproic este utilizat ca anti-epileptic. Este indicat pentru formele generalizate de epilepsie, pentru epilepsia grand mal și pentru epilepsia mioclonică adolescentă, pentru tulburarea bipolară, pentru psihoze de tip schizofrenic, pentru dependențe, pentru depresie terapeutic-refractară, pentru profilaxia migrenei și pentru profilaxia durerilor de cap . Acidul valproic nu este aprobat pentru ultimele două domenii de aplicare, deși este eficient.

Acidul valproic poate fi utilizat la copii mici numai dacă nu se pot utiliza alte medicamente anti-epileptice. Nu există dovezi suficiente ale beneficiului pentru profilaxia pe fază pe termen lung în tulburarea bipolară, motiv pentru care nu există o aprobare pentru această indicație.

Riscuri și reacții adverse

Acidul valproic nu trebuie utilizat la gravide, deoarece duce la deformări ale embrionului. Există, de asemenea, dovezi că utilizarea acidului valproic în timpul sarcinii duce la afectarea cognitivă la copii. Problemele deprinderilor verbale și ale memoriei sunt deosebit de frecvente aici. În plus, copiii frecvent întâlnesc tulburări care variază de la spectrul autismului până la autismul propriu-zis. Acidul valproic nu trebuie, de asemenea, utilizat în timpul alăptării.

În timpul terapiei cu acid valproic pot apărea diverse reacții adverse. Acestea includ adesea mâncărimi și erupții, dureri de cap, amețeli, mișcare nesigură și tulburări vizuale, pierderea poftei de mâncare sau o creștere a apetitului, scădere sau creștere în greutate, somnolență, tremor (tremor), nistagmus (mișcare necontrolată, ritmică a unui organ; de obicei ochii), temporar Căderea părului, leziuni hepatice severe și uneori fatale, pierderi de auz, parestezie și tulburări de sensibilitate, tulburări de mișcare asemănătoare cu Parkinson, precum și modificări ale numărului de sânge și tulburări de coagulare a sângelui.

Concentrația de amoniu din sânge este adesea crescută. Ocazional apar tulburări de comportament, sângerare, afecțiuni gastro-intestinale, revărsare pleurală, indigestie, salivare crescută, concentrație crescută de insulină din sânge, edem, deliri, tulburări menstruale, leziuni temporare la creier, comă, inflamații ale vaselor de sânge și erupții cutanate.

Tinnitus, sindrom mielodisplastic, tiroidă nederactivă, encefalopatie cronică cu tulburări ale funcției creierului, reacții cutanate severe, lupus eritematos, afectarea funcției măduvei osoase, tulburări ale funcției renale (sindrom Fanconi), hiperaciditate (acidoză metabolică) și umezire apar rar , Tulburări în metabolismul pigmentului roșu al sângelui (porfirie), infertilitate la bărbați, creșterea testosteronului în sânge (la femei) și modificări chistice ale ovarelor și inflamației mucoasei bucale.

Febra, umflarea feței, gurii și gâtului, limfocitoză, deficiență de biotină la copii, halucinații, gingii umflate și o temperatură a corpului redusă.